Sau hơn một thập kỷ nghiên cứu, các nhà khoa học đã phát triển một loại thuốc thử nghiệm có khả năng bảo vệ tế bào thần kinh khỏi tổn thương do bệnh ALS gây ra, mở ra kỳ vọng về một hướng điều trị mới không chỉ cho căn bệnh chưa có thuốc chữa này mà còn cho nhiều bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến tuổi tác.
Bước đột phá sau một thập kỷ nghiên cứu về căn bệnh chưa có thuốc chữa
Bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) từng thu hút sự chú ý của toàn thế giới vào mùa hè năm 2014 khi thử thách dội nước đá Ice Bucket Challenge lan truyền mạnh mẽ trên mạng xã hội. Hàng triệu người đã tham gia hoạt động này nhằm nâng cao nhận thức cộng đồng và quyên góp kinh phí cho các nghiên cứu về căn bệnh thoái hóa thần kinh nguy hiểm.
Dù chiến dịch vẫn được tổ chức thường niên, ALS đến nay vẫn là một trong những căn bệnh khó điều trị nhất. Các phương pháp điều trị hiện được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) phê duyệt chỉ giúp cải thiện bệnh ở mức khiêm tốn và chưa thể chữa khỏi hoàn toàn.
Trong bối cảnh đó, nghiên cứu mới của các nhà khoa học tại Đại học Arizona đang mang đến nhiều kỳ vọng. Kết quả công bố trên tạp chí Nature Aging cho thấy một loại thuốc thử nghiệm có khả năng bảo vệ tế bào thần kinh khỏi tổn thương do ALS gây ra thông qua việc tác động trực tiếp vào một mục tiêu phân tử vốn được xem là trung tâm của căn bệnh.
Nhóm nghiên cứu do Giáo sư Xinglong Wang, Trường Dược R. Ken Coit, cùng Tiến sĩ Ju Gao đồng dẫn dắt đã thực hiện các thử nghiệm trên chuột cũng như trên tế bào thần kinh người lấy từ não và tủy sống. Kết quả cho thấy việc ngăn chặn một vùng rất nhỏ trong protein TDP-43 có thể giúp giảm đáng kể tổn thương thần kinh.
Theo Giáo sư Xinglong Wang, các liệu pháp điều trị ALS hiện nay vẫn còn rất hạn chế và lĩnh vực này cần một bước đột phá thực sự. Một trong những thách thức lớn nhất của ALS là bệnh thường chỉ được phát hiện khi tổn thương thần kinh đã tiến triển nặng. Triệu chứng đầu tiên thường là yếu ở tay hoặc chân, nhưng khi người bệnh nhận thấy các dấu hiệu bất thường thì phần lớn tế bào thần kinh đã bị tổn thương không thể phục hồi.
Nguyên nhân gây ALS cũng rất phức tạp. Chưa đến 1/10 số trường hợp được xác định có liên quan đến các đột biến gene di truyền đã biết. Trong khi đó, hơn 90% bệnh nhân mắc bệnh hoàn toàn ngẫu nhiên, không có tiền sử gia đình hay nguyên nhân di truyền rõ ràng. Mặc dù vậy, hầu như tất cả các trường hợp ALS đều có chung một đặc điểm sinh học quan trọng: sự tích tụ bất thường của protein TDP-43 bên trong tế bào thần kinh. Đây cũng là dấu hiệu thường được sử dụng để xác nhận chẩn đoán bệnh sau khi khám nghiệm tử thi.
Điều đáng chú ý là TDP-43 vốn không phải protein bất thường. Đây là loại protein mà hầu hết các tế bào trong cơ thể đều cần để duy trì hoạt động bình thường. Tuy nhiên, ở bệnh nhân ALS, protein này rời khỏi vị trí vốn có trong tế bào thần kinh, sau đó kết tụ thành những khối độc hại gây tổn thương và làm chết tế bào.
Trong nhiều năm qua, phần lớn các nghiên cứu tập trung tìm cách loại bỏ các khối protein độc hại này nhưng chưa đạt được hiệu quả điều trị rõ rệt. Thay vì tiếp cận theo hướng đó, nhóm nghiên cứu tại Đại học Arizona đặt ra một câu hỏi khác: liệu có tồn tại một vùng rất nhỏ trong chính protein TDP-43 chịu trách nhiệm gây độc hay không, và liệu có thể vô hiệu hóa riêng vùng đó mà vẫn giữ nguyên chức năng sinh học của toàn bộ protein.
Sau nhiều năm phân tích, các nhà khoa học đã phát hiện một vùng nhỏ trong TDP-43 gần như được bảo tồn giống hệt giữa nhiều loài từ chuột đến người. Đây cũng là nơi tập trung nhiều đột biến liên quan đến ALS. Khi loại bỏ riêng vùng này trên mô hình chuột, tỷ lệ tế bào thần kinh chết do TDP-43 giảm mạnh trong khi chức năng bình thường của protein vẫn được duy trì. Theo Giáo sư Wang, nhóm nghiên cứu đã dành gần như toàn bộ 10 năm để xác nhận rằng việc loại bỏ vùng này không gây ra các tác dụng phụ hay ảnh hưởng đến hoạt động sinh học thiết yếu của TDP-43.
Thuốc XL20 mở ra triển vọng điều trị ALS và nhiều bệnh thoái hóa thần kinh khác
Sau quá trình sàng lọc và thử nghiệm nghiêm ngặt, nhóm nghiên cứu đã phát triển được hợp chất thử nghiệm mang tên XL20. Điểm nổi bật của XL20 là khả năng bám chính xác vào vùng mục tiêu trong protein TDP-43. Đồng thời, hợp chất này còn vượt qua được hàng rào máu não, một trong những rào cản lớn nhất khiến nhiều loại thuốc điều trị bệnh thần kinh không thể phát huy hiệu quả.
Kết quả thử nghiệm trên chuột cho thấy XL20 mang lại nhiều tín hiệu tích cực. Những con chuột được điều trị có thời gian sống trung bình kéo dài thêm khoảng một tuần. Với tuổi thọ vốn rất ngắn của chuột thí nghiệm mắc ALS, đây được xem là mức cải thiện đáng kể.
Bên cạnh đó, thuốc còn giúp bảo vệ tế bào thần kinh, làm giảm tình trạng yếu cơ và cải thiện các dấu hiệu tổn thương thần kinh do bệnh gây ra. Không chỉ dừng lại ở mô hình động vật, nhóm nghiên cứu còn thử nghiệm XL20 trên các tế bào thần kinh vận động của con người. Đây là các tế bào thần kinh chuyên biệt nằm trong não và tủy sống, chịu trách nhiệm điều khiển hoạt động của cơ bắp.
Kết quả cho thấy XL20 có khả năng đảo ngược một phần những tổn thương tương tự như đã quan sát thấy ở mô hình chuột. Qua đó củng cố thêm tiềm năng phát triển lâm sàng của loại thuốc này. Theo Giáo sư Wang, việc XL20 tác động trực tiếp vào TDP-43 và đồng thời cho hiệu quả trên tế bào thần kinh người khiến hợp chất này trở thành ứng cử viên đầy triển vọng cho các nghiên cứu lâm sàng trong tương lai.
Nhà nghiên cứu cũng nhấn mạnh rằng thời điểm điều trị có thể đóng vai trò quyết định. ALS thường tiến triển nhanh trong khoảng vài tháng đến vài năm kể từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên. Nếu bệnh có thể được phát hiện sớm hơn và điều trị ngay từ giai đoạn đầu, khả năng làm chậm tiến triển sẽ cao hơn đáng kể.
Ý nghĩa của nghiên cứu mới không chỉ dừng lại ở ALS. Theo nhóm nghiên cứu, bất thường của protein TDP-43 còn là yếu tố trung tâm trong bệnh não TDP-43 liên quan đến tuổi tác chiếm ưu thế ở hệ viền (LATE), một dạng sa sút trí tuệ phổ biến ở người cao tuổi.
Ước tính, LATE ảnh hưởng đến khoảng một phần ba số người trên 80 tuổi. Ngoài ra, bệnh lý liên quan đến TDP-43 cũng được phát hiện ở hơn một nửa số bệnh nhân Alzheimer và có liên quan đến tốc độ suy giảm nhận thức nhanh hơn. Điều này đồng nghĩa nếu chiến lược nhắm trúng mục tiêu TDP-43 tiếp tục được chứng minh hiệu quả trong các nghiên cứu tiếp theo, phạm vi ứng dụng của XL20 có thể mở rộng sang nhiều bệnh thoái hóa thần kinh khác.
Theo Giáo sư Wang, cùng một dạng bệnh lý TDP-43 còn xuất hiện trong nhiều rối loạn thần kinh khác. Nếu các nghiên cứu tương lai xác nhận phương pháp này cũng phát huy hiệu quả trên những bệnh đó, nó có thể mang lại lợi ích cho số lượng bệnh nhân lớn hơn rất nhiều so với mục tiêu điều trị ALS ban đầu. Dù XL20 vẫn đang ở giai đoạn nghiên cứu tiền lâm sàng và cần thêm nhiều thử nghiệm để đánh giá tính an toàn cũng như hiệu quả trên người.
Thế nhưng kết quả đạt được sau 10 năm nghiên cứu đã mở ra một hướng tiếp cận hoàn toàn mới. Thay vì cố gắng loại bỏ các khối protein độc hại sau khi chúng hình thành, việc tác động chính xác vào vùng gây độc của TDP-43 có thể trở thành nền tảng cho thế hệ thuốc điều trị mới đối với ALS cũng như nhiều bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến tuổi tác trong tương lai.
*Nguồn: New Medical Life Sciences
